PDE9 Hemmer zur Gewichtsreduzierung

Erschienen am 04.11.2021 um 13:55 Uhr

PDE9 Hemmer reduziert Fettleibigkeit, indem er die Zellen zur Fettverbrennung anregt

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Forscher der Johns Hopkins Medicine haben herausgefunden, dass ein Medikament, das ursprünglich zur Behandlung von Alzheimer, Schizophrenie und Sichelzellenanämie entwickelt wurde, Fettleibigkeit und Fettleber bei Mäusen verringert und ihre Herzfunktion verbessert – ohne Veränderungen bei der Nahrungsaufnahme oder der täglichen Aktivität.

Diese Ergebnisse, die online im Journal of Clinical Investigation veröffentlicht wurden, zeigen, dass ein chemischer Hemmstoff des Enzyms PDE9 die Zellen dazu anregt, mehr Fett zu verbrennen. Dies geschah sowohl bei männlichen Mäusen als auch bei weiblichen Mäusen, deren Geschlechtshormone durch die Entfernung der Eierstöcke reduziert wurden, wodurch die Menopause imitiert wurde. Es ist bekannt, dass Frauen nach der Menopause ein erhöhtes Risiko für Fettleibigkeit um die Taille sowie für Herz-Kreislauf- und Stoffwechselkrankheiten haben.

Die Hemmung der PDE9 führte bei weiblichen Mäusen, die ihre Eierstöcke noch hatten, nicht zu diesen Veränderungen, so dass der Status der weiblichen Geschlechtshormone für die Studie wichtig war.

“Derzeit gibt es keine Pille, die nachweislich zur Behandlung schwerer Fettleibigkeit wirksam ist, obwohl diese Fettleibigkeit ein globales Gesundheitsproblem darstellt, das das Risiko für viele andere Krankheiten erhöht”, sagt Studienleiter Dr. David Kass, Professor für Kardiologie an der Johns Hopkins University School of Medicine. “Das Spannende an unseren Ergebnissen ist, dass wir ein orales Medikament gefunden haben, das die Fettverbrennung bei Mäusen aktiviert, um Fettleibigkeit und Fettablagerungen in Organen wie der Leber und dem Herzen, die zu Krankheiten beitragen, zu reduzieren; das ist neu.”

Diese Studie schließt an eine Arbeit desselben Labors aus dem Jahr 2015 an, in der erstmals gezeigt wurde, dass das PDE9 Enzym im Herzen vorkommt und zu Herzerkrankungen beiträgt, die durch hohen Blutdruck ausgelöst werden. Die Blockierung von PDE9 erhöht die Menge eines kleinen Moleküls namens zyklisches GMP, das wiederum viele Aspekte der Zellfunktion im gesamten Körper steuert. PDE9 ist der enzymatische Bruder eines anderen Proteins namens PDE5, das ebenfalls zyklisches GMP steuert und durch Medikamente wie Viagra gehemmt wird. Hemmstoffe von PDE9 sind experimentell, so dass es noch keinen Namen für ein Medikament gibt.

PDE9 Hemmer verbessern das kardiometabolische Syndrom

Aufgrund dieser Ergebnisse vermuteten die Forscher, dass die Hemmung von PDE9 das kardiometabolische Syndrom (KMS) verbessern könnte, eine Konstellation von häufigen Erkrankungen wie Bluthochdruck, hoher Blutzucker, Cholesterin und Triglyceride sowie übermäßiges Körperfett, insbesondere um die Taille. KMS wird von Medizinern als Pandemie angesehen und ist ein wichtiger Risikofaktor für Herzkrankheiten, Schlaganfall, Typ-2-Diabetes, Krebs und COVID-19.

PDE9 Hemmer zur Gewichtsreduzierung

Bei weiblichen Mäusen ohne Eierstöcke (ein Modell der Postmenopause) betrug der Unterschied in der mittleren prozentualen Gewichtsveränderung zwischen der Medikamenten- und der Placebogruppe -27,5 %, bei den männlichen Tieren -19,5 %. Die magere Körpermasse wurde in beiden Gruppen nicht verändert, ebenso wenig wie die tägliche Nahrungsaufnahme oder die körperliche Aktivität. Der PDE9 Hemmer senkte den Cholesterinspiegel und die Triglyceride im Blut und reduzierte das Fett in der Leber auf das Niveau von Mäusen, die sich normal ernährten. Auch das Herz verbesserte sich durch die PDE9-Hemmung, wobei die Auswurffraktion (die den Prozentsatz des Blutes misst, das das Herz bei jeder Kontraktion verlässt) relativ gesehen um 7-15 % höher war und die Herzmasse (Hypertrophie) um 70 % weniger zunahm als bei der Placebogruppe. Eine Zunahme der Herzmasse ist ein Anzeichen für eine abnorme Belastung des Herzens. Die Verringerung dieser Masse durch den Hemmstoff deutet jedoch darauf hin, dass die Belastung des Herzens verringert wurde.

Die Forscher fanden heraus, dass die PDE9-Hemmung diese Wirkungen durch die Aktivierung eines Hauptregulators des Fettstoffwechsels, des PPARa, hervorruft. Durch die Stimulierung von PPARa wird die Konzentration von Genen für Proteine, die die Fettaufnahme in die Zellen und deren Verwendung als Brennstoff steuern, stark erhöht. Wurde PPARa in Zellen oder im ganzen Tier blockiert, gingen auch die Auswirkungen der PDE9-Hemmung auf Fettleibigkeit und Fettverbrennung verloren. Sie fanden heraus, dass Östrogen normalerweise diese Rolle von PPARa bei der Fettregulierung bei Frauen spielt, aber wenn sein Spiegel sinkt, wie es nach der Menopause der Fall ist, wird PPARa wichtiger für die Fettregulierung, so dass die PDE9-Hemmung eine größere Wirkung hat.

“Die Feststellung, dass das experimentelle Medikament bei weiblichen Mäusen mit Eierstöcken nicht wirkte, zeigt, dass diese Sexualhormone, insbesondere Östrogen, bereits das erreicht haben, was die Hemmung von PDE9 zur Anregung der Fettverbrennung bewirkt”, erklärt Sumita Mishra, die wissenschaftliche Mitarbeiterin, die einen Großteil der Arbeit geleistet hat. “In den Wechseljahren sinkt der Spiegel der Sexualhormone, und die Kontrolle über den Fettstoffwechsel verlagert sich dann auf das von PDE9 regulierte Protein, so dass die medikamentöse Behandlung jetzt wirksam ist.”

Nach Angaben der US-Zentren für Krankheitskontrolle und -prävention sind mehr als 40 % der US-Bürger fettleibig, und 43 % der amerikanischen Frauen über 60 Jahre – lange nach der Menopause – gelten als fettleibig.

Kass stellt fest, dass, wenn die Ergebnisse seines Labors bei Mäusen auf Menschen zutreffen, jemand mit einem Gewicht von > 100 kg mit einem oralen PDE9 Hemmer etwa 23 kg abnehmen könnte, ohne seine Ess- oder Bewegungsgewohnheiten zu ändern.

“Ich schlage nicht vor, eine Pille zu schlucken und ein Stubenhocker zu sein, aber ich vermute, dass die Wirkung der PDE9-Hemmung in Kombination mit einer Diät und sportlicher Betätigung noch größer sein könnte”, sagt Kass. Der nächste Schritt wären Tests am Menschen, um festzustellen, ob PDE9 Hemmer bei Männern und postmenopausalen Frauen ähnliche Wirkungen haben.

“PDE9 Hemmer werden bereits am Menschen untersucht, so dass eine klinische Adipositas-Studie nicht mehr weit entfernt sein dürfte”, sagt Kass.

Der neue PDE9 Hemmer von Pfizer. Ein Zufall?

PDE9 Hemmer sind zwar noch im Versuchsstadium, wurden aber von mehreren Pharmaunternehmen entwickelt und bei Krankheiten wie Alzheimer und Sichelzellenanämie am Menschen getestet. In der aktuellen Mausstudie wurde ein PDE9 Hemmer der Firma Pfizer (Hersteller von Viagra) (PF-04447943) verwendet, der zunächst für die Alzheimer-Krankheit getestet wurde, dann aber für diese Anwendung aufgegeben wurde. In den beiden berichteten klinischen Studien erhielten über 100 Probanden dieses Medikament, das sich als gut verträglich erwies und keine schwerwiegenden Nebenwirkungen aufwies. Ein anderer PDE9 Hemmer wird derzeit für die Behandlung von Herzinsuffizienz beim Menschen getestet.

Um die Auswirkungen eines PDE9 Hemmers auf Fettleibigkeit und das kardiometabolische Syndrom zu testen, setzten die Forscher Mäuse auf eine fettreiche Diät, die nach vier Monaten zu einer Verdoppelung ihres Körpergewichts, hohen Blutfettwerten und Diabetes führte. Einer Gruppe von weiblichen Mäusen wurden die Eierstöcke operativ entfernt, und bei den meisten Mäusen wurde außerdem eine Druckbelastung des Herzens durchgeführt, um das kardiometabolische Syndrom besser zu imitieren. Anschließend erhielten die Mäuse in den nächsten sechs bis acht Wochen entweder den PDE9 Hemmer oder ein Placebo über den Mund.